卵巢癌病患者基因检测策略

ESMO发布的Ⅲ期化学疗法PAOLA-1自然科学研究的数据集不仅声称了PARP衍生物（PARP inhibitor，PARPi）乔尔布鲁建立关系贝伐珠单抗的方案可应用领域于前列腺癌症状三线维系治疗法，两个预先指定的亚小组归纳[分别基于BRCAm精神状态和词源拆分缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）精神状态]的阴性结果将一个稍许陌生的名词 “HRD”带入大家的关注区域内。为此，我们将通过阐明PARPi的药物效用催化重排，看BRCA染色体与HRD的关系。融合近期的外科数据集归纳HRD关的探测的具体应用领域和外科内涵。程玺 博士，复旦大学附属医院针灸主任外科医生 博士，杭州强效协才会针灸联谊才会主任委员，南京市外科医生协才会妇自然科学外科医生联谊才会主任委员 ，南京市医学才会针灸专业主任委员才会年青人主任委员，南京市医学才会涉外医疗自然科学研究才会年青人主任委员，世界性针灸协才会（IGCS）创才会，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等周刊稿件专业人士。1. 从BRCA1/2染色体说到PARPi的效用催化重排PARP是修缮DNA核酸重击的更为不可忽视蛋白质，当PARP衍生物丝氨酸消除PARP蛋白质消除的DNA核酸重击修缮简而言之时，未修缮的DNA核酸重击在DNA粘贴时将转化为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖两个简而言之展开修缮，1）词源拆分（homologous recombination，HR）简而言之；2）非词源末端修缮简而言之。相较于后者，HR简而言之由于运用于的是姐妹染色体上对应的未重击核酸作为模板展开灵巧粘贴，从而是一个扬声器的修缮简而言之，DSBs可以高效正确地给与修缮。位于17号染色体的BRCA1染色体和13号染色体的BRCA2染色体，它们格式的BRCA是HR简而言之中所的更为不可忽视细胞内之一，BRCA细胞内动态的局限性才会加剧HR简而言之很难较长时间运行，其中所BRCA1/2甲基化则是造成了BRCA细胞内动态局限性从而加剧HR简而言之动态受损的常见状况。BRCA1/2甲基化的肝细胞才会启用非词源末端修缮系统，这一简而言之是肝细胞面临紧急情况时转用的定时紧急措施，运用于非词源DNA促使地将DSBs修缮，从而阻止更进一步的毒害。这种来得较的方式，由于转用非词源DNA修缮，加剧大量的染色体修缮出错，财产损失很难给与正确修缮，出错不断地积累，最后加剧肝细胞死亡。PARPi可通过这种协同丧命效用对BRCA染色体缺陷的前列腺癌症状发挥高效的强效效用，我们将这样的效用机制称为“协同丧命”。PARPi在BRCA1/2甲基化症状中所的在多项自然科学研究中所被声称。其中所造成了最小轰动的是SOLO1自然科学研究，这是第一项评价PARPi（乔尔布鲁）应用领域于携带BRCA1/2甲基化的晚期前列腺癌含硫化学疗法后三线维系治疗法的随机、CPA、低剂量对照的世界性多中所心的大型Ⅲ期外科自然科学研究，其中所BRCA1/2甲基化作为自然科学研究入小组的标准之一极为不可忽视了正确筛选症状的效用。共391可有晚期前列腺癌、十二指肠癌和原发性腹膜癌症状按照2∶1的比率分别给与乔尔布鲁和低剂量的治疗法。给与治疗法3西县乔尔布鲁小组中所仍有60%的症状未时有发生结核病成效，低剂量小组中所的比率为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。中所位随访41个同年时，乔尔布鲁小组仍有至少一半的症状未复发，关的归纳数据分析中所位无成效生存期（PFS）来得低剂量小组该线36个同年。2.从BRCA染色体到HRD的跨越早在1990s就发现BRCA与遗传病乳腺癌和前列腺癌的堂兄弟肺癌可能才会关的，便的10多年的自然科学研究更为是制度化了BRCA在肝细胞分化每一次中所对于保证染色体的在结构上和耐用性的不可忽视效用。起初我们用HRD来描述具有BRCA1/2染色体甲基化的症状观感不止的很难通过正确的HR移动式来修缮DSBs的精神状态。然而随着自然科学研究的侧重我们发现HR移动式中所其他染色体的甲基化、表观遗传学的偏离乃至一些现今很难确认的催化重排某种程度才会加剧HRD，存在HRD的肝细胞将很难较长时间修缮DNA的重击，最后观感为染色体小组在结构上和存量的不稳定。2019年在ESMO大才会上公布的Ⅲ期化学疗法PAOLA-1的自然科学研究结果结果纯示，三线选用贝伐珠单抗展开维系治疗法加用乔尔布鲁将纯着强化晚期前列腺癌症状（ITT群体）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚小组归纳结果纯示在小其组织BRCA甲基化（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD阴性（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚小组中所较之于贝伐珠单抗单药维系治疗法，贝伐珠单抗建立关系乔尔布鲁小组的群体PFS预见更为明纯。此外，群体数据集的归纳结果纯示在806名受试者中所HRD阴性（PALOLA-1运用于的是 Myriad新公司的染色体瘢痕探测试剂盒My Choice HRD test，HRD最小值大于42认为是HRD阴性）的症状有387可有（九成总群体48%），其中所小其组织BRCA1/2为甲基化（tBRCAm）的症状有235可有（九成总群体29%），HRD阴性的非小其组织BRCA1/2甲基化（non-tBRCAm）的症状有152可有（九成总群体19%）。即通过探测HRD加剧的染色体震荡可有效性数据分析额外约20%的症状，从PARPi中所纯着预见的症状可从20%的BRCAm群体到50%的HRD群体。破天荒发布的另一项Ⅲ期随机、CPA、低剂量对照化学疗法PRIMA的自然科学研究结果某种程度归属于了针对HRD亚小组的归纳。通过Myraid新公司的My Choice HRD test推论症状存在HRD的前列腺癌群体中所，携带BRCA1/2甲基化的症状给与尼拉布鲁的中所位PFS为22.1个同年，运用于低剂量的群体中所位PFS为10.9个同年（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2未时有发生甲基化的HRD症状给与尼拉布鲁治疗法的PFS为19.6个同年，低剂量小组为8.2个同年（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1群体归纳结果基本一致，PRIMA自然科学研究最后入小组的733可有症状计373可有（50.9%）症状存在HRD。3. 审核词源拆分修缮缺陷的生物标记物BRCA1/2染色体的甲基化以及症状对硫吗啡的诱因可成功数据分析PARPi治疗法敏感的群体。此外，还可归纳HR移动式中所关的染色体的甲基化发挥效用数据分析PARPi的意在。2019年ASCO上发布的Ⅱ期化学疗法TOPARP-B的自然科学研究数据集若有HR移动式中所除BRCA1/2以外，几个更为不可忽视染色体如ATM、CDK12和PALB2某种程度可不同程度数据分析转移性被忽视抵抗型癌（mCRPC）症状对PARPi的综合。2019年ESMO上公布的Ⅲ期化学疗法PROfound自然科学研究数据集结果纯示携带BRCA1/2或ATM甲基化的mCRPC症状，PARPi乔尔布鲁与恩杂鲁胺或阿比特龙来得，主要自然科学研究终点影像学无成效生存期纯着强化（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各多种类型染色体甲基化的归纳中所，结果纯示BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等染色体都可能与乔尔布鲁该线PFS的关的。有自然科学研究结果纯示，通过探测词源拆分接收器移动式中所各关的染色体的甲基化，可探测不止左右30%的胚系词源拆分染色体甲基化（HRRm）。上述提过的通过探测上游染色体甲基化或者判读症状对硫吗啡的诱因来推论症状到底存在HRD以外，另一种被称之为染色体瘢痕探测的分析方法可应用领域于审核HRD加剧染色体稳定严重程度来数据分析症状对PARPi的。染色体瘢痕探测主要都有三种物理科学：微阵列比较染色体小组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单核苷酸基因型的人类基因小组计划归纳，以及基于甲基化特点的人类基因小组计划归纳（mutational signatures）。现今应应用领域于外科自然科学研究的两种染色体瘢痕探测试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）均为通过基于单核苷酸基因型（single nucleotide polymorphism，SNP）的人类基因小组计划归纳。Myraid新公司的myChoice HRD和Foundation新公司的FoundationFocusCDxBRCALOH均是通过计算染色体小组中所的染色体所致来对染色体小组的不稳定程度展开审核，不同在于各自的算法。Myraid新公司的myChoice HRD通过归纳染色体的3种所致——核苷酸的等位染色体不最小限度（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性丢弃（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），计算LOH、TAI、LST三个现阶段在样本中所不止现的存量，≥42分判别为HRD阴性。Foundation新公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过归纳染色体杂合性丢弃九成整个染色体小组的比率，≥16% LOH 判别为HRD阴性。必须反驳的是无论是Myraid还是Foundation，上述提过各自的染色体瘢痕计算结果均才会融合BRCA1/2染色体的甲基化精神状态，最后给不止针对HRD精神状态的审核。另外我们勉强关注到即便运用于染色体瘢痕探测来审核染色体小组的精神状态也并非很难完全数据分析症状对于PARPi的诱因。有关BRCA1/2的回复甲基化或者二次甲基化则强调了样本的时效性对于指导数据分析药物的不可忽视意味。有自然科学研究报道所有时有发生硫耐药性前列腺癌症状有相似一半的比率是由于在给与硫吗啡治疗法的每一次中所不止现了BRCA动态的恢复。因此对首次取样的小其组织展开染色体瘢痕探测的结果很难代表现阶段症状体内的精神状态。4. 概述通过BRCA1/2染色体的甲基化或推论症状对于硫吗啡敏感来数据分析PARPi的依旧是现今外科上相当系统化性的手段。我们也勉强倚重近期外科自然科学研究数据集的导向，通过HRR甲基化探测和染色体瘢痕探测来重排HRD精神状态可有效性数据分析前列腺癌症状运用于PARPi的。现今世界性间已为充分证可有效性数据分析PARPi的染色体瘢痕探测试剂盒，但是适当的产品将要紧锣密鼓地开发中所，有基于SNP展开人类基因小组计划归纳来发挥效用对HRD的审核，也有尝试通过以甲基化特点的人类基因小组计划归纳为集中力量。勉强反驳无论运用于何种物理科学来发挥效用HRD探测，最后必然才会经历严格设计的回顾性和/或必要性外科自然科学研究的测试。在等待数据集的途中所，我们并非勉强充当某种程度，探寻诸如HRRm对于数据分析PARPi的效用某种程度才会有助于我们更为好地理解HRD与PARPi的关系。